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Le Lycée Gabriel Guist'hau, tel qu'on peut le voir rue Marie-Anne du Boccage, a ouvert ses portes officiellement le ler octobre 1928. Le siège administratif s'y installe à cette époque, quittant les locaux de la rue Harrouys, toute proche, où il était établi depuis la création du Lycée de jeunes filles. Un lycée féminin avait, en effet, été créé à Nantes à la fin du XIXème siècle.

Si les lycées de garçons datent du ler Empire, il faut attendre la loi Jules Ferry sur l'école publique obligatoire et laïque en 1881, les lois et décrets de Camille Sée sur l'enseignement secondaire pour les jeunes filles en 1880 et 1881, pour que le Conseil Municipal de Nantes se penche sur la question en 1882. Il se demande « s'il doit obtenir du gouvernement la création d'un lycée, pour procurer aux jeunes filles une instruction conforme à celle que leurs frères reçoivent dans les établissements d'État. »

Dans un livre intitulé « Nantes active et souriante », publié par la Société Académique de Nantes et de Loire-Atlantique, au chapitre sur le Docteur Guépin mutualiste et bienfaiteur de l'humanité on peut lire « le Docteur Guépin et sa femme aidés par les Vial, les Bordillon (entre autres) préparaient les foyers d'instruction pour les jeunes filles nantaises : L'école Vial, le Lycée de jeunes filles. »

En octobre 1882, en vertu d'un arrêté ministériel, un lycée de jeunes filles s'ouvre rue Harrouys. En 1910, Gabriel Guist'hau est maire de Nantes, le lycée compte 432 élèves ; il devient urgent de l'agrandir.

C'est alors que l'on pense à l'immeuble qui abritait l'Externat des Enfants Nantais, situé entre la rue Colbert, la rue M.A. du Boccage et la rue Bonne Louise. Cet immeuble avait été placé sous séquestre en vertu d'un arrêté préfectoral en décembre 1906, en raison de la séparation de l'Eglise et de l'Etat. L'Externat des Enfants Nantais avait été fondé en 1852 sur un emplacement charmant, fait d'un immeuble entouré de jardins avec pièce d'eau et d'une charmille qui avait abrité la promenade des missionnaires de Saint François. Une chapelle y avait été consacrée en janvier 1829.